GabrielArtritis reumatoide es una enfermedad crónica sistémica, predominantemente articular, cuyo signo característico es la sinovitis persistente, generalmente en articulaciones periféricas y de forma simétrica, capaz de producir la destrucción del cartílago articular y deformidades óseas, aunque su evolución puede ser muy variable.
Epidemiologia
La artritis reumatoide afecta alrededor del 1% de la población. Puede presentarse a cualquier edad, aunque su máxima incidencia se sitúa entre los 40 y 60 años. Predomina en la mujer en una proporción de 3:1 en relación con el varón.
Etiología
Se considera que la enfermedad reumatoide es el resultado de la acción de un antígeno en un individuo que tiene una base genética predisponente. La naturaleza del factor desencadenante es desconocida; podría tratarse de un antígeno exógeno o de un autoantígeno.
- Base genética: existe una predisposición genética a padecer la enfermedad. Así lo indica la tendencia a la agregación familiar y la asociación significativa con el HLA-DR4 (70%). Los subtipos DRB1*0401 (DW4) y DRB1*0404 (DW14) parecen asociarse a una enfermedad más agresiva, mientras que con el DRB1*0101 (DR1) se relaciona una progresión más lenta. Otros genes del sistema HLA aparecen, sin embargo, con menor frecuencia como el DR5, DR2, DR3 (que se asocia a una mayor toxicidad renal por sales de oro y D-penicilamina; y a toxicidad cutánea y hematológica por sales de oro) y DR7.
- Respuesta inmunológica: el antígeno provoca una respuesta inmune en el huésped, de la cual se deriva una reacción inflamatoria. La sinovitis reumatoidea se caracteriza por una actividad inmunológica persistente.
La célula infiltrante predominante es el linfocito T (con marcadores de actividad en la superficie CD4 y CD8); también infiltran linfocitos B que se diferencian en células plasmáticas productoras de anticuerpos (policlonales y FR) y macrófagos activados. Las manifestaciones sistémicas de la AR se explican por la liberación de moléculas efectoras inflamatorias del tejido sinovial (interleucina 1, IL-6, TNF-alfa, interferón gamma, factor inhibidor de la migración de los macrófagos, factor quimiotáctico de los monocitos y factor inhibidor de la migración de los leucocitos).
- Reacción inflamatoria: los polimorfonucleares atraviesan el endotelio y migran hacia el tejido sinovial, donde fagocitan los complejos inmunes y liberan enzimas lisosómicas que perpetúan la respuesta inflamatoria. En la inflamación desencadenada por la respuesta inmune en el medio sinovial se activan numerosos procesos que perpetúan la inflamación: sistemas del complemento, de cininas, de coagulación y de fibrinólisis. La mayor parte de la destrucción del cartílago se produce en yuxtaposición a la sinovial inflamada o pannus (tejido de granulación vascular que produce gran cantidad de enzimas de degradación).
Manifestaciones clínicas
La clínica típica es de poliartritis inflamatoria simétrica y bilateral con afectación de pequeñas y grandes articulaciones.
Formas de comienzo
Son habituales manifestaciones inespecíficas como astenia, anorexia, pérdida de peso y febrícula. Los síntomas específicos aparecen generalmente de forma gradual en varias articulaciones (sobre todo muñecas, manos, rodillas y pies) de forma simétrica. Alrededor del 25% tienen un comienzo diferente (poliarticular aguda, monoarticular o tenosinovitis).
Artritis
Se trata de una poliartritis crónica, simétrica, aditiva, erosiva, deformante y anquilosante. Las muñecas se afectan en casi todos los casos, también es casi constante la afectación de la articulación MCF (la más frecuentemente afectada), IFP (segundas en frecuencia), MTF y rodillas, mientras que es rara la afectación de IFD y del esqueleto axial (excepto la región cervical). En la AR se suele afectar la misma articulación de varios dedos, mientras que en las artropatías seronegativas se afectan varias articulaciones del mismo dedo respetando a los demás (patrón radial). También puede afectarse la articulación cricoaritenoidea, la temporomandibular, esternoclavicular y hombros.
En la forma de comienzo más frecuente, la artritis afecta varias articulaciones de manera simultánea o aditiva, preferentemente las de las muñecas, las manos, los pies y las rodillas, con tendencia a la simetría y evolución lentamente progresiva.
Clínicamente, la sinovitis se manifiesta por dolor, calor, tumefacción y disminución de la movilidad articular. La rigidez articular después de la inactividad es otro síntoma muy frecuente. Es característica la rigidez matutina, sensación de entumecimiento de las manos que se nota al despertarse por la mañana y que puede durar más de una hora. Al cabo de algunos meses de evolución se aprecia atrofia en los músculos próximos a las articulaciones afectas, como los músculos interóseos en la artritis de la mano.
Las deformidades articulares son consecuencia de la destrucción del cartílago y del hueso, de la hiperlaxitud o de la retracción de las formaciones capsulo ligamentosas, de alteraciones tendinosas y de la contractura o atrofia muscular. Las deformidades más características en la mano son:
Desviación cubital de los dedos, a menudo con subluxación palmar de las falanges proximales.
Hiperextensión de las interfalángicas proximales, con flexión compensadora de las interfalángicas distales (deformación en cuello de cisne).
Flexión de la interfalángica proximal y extensión de la distal (deformidad en boutonnière o en ojal).
En el primer dedo, hiperextensión de la interfalángica y flexión de la metacarpofalángica (pulgar en Z).
Las muñecas tienden a colocarse en flexión, los codos en semiflexión y los hombros en aducción. En el pie la deformación más característica consiste en el hundimiento del antepié y ensanchamiento del metatarso, además de hallux valgus, subluxación plantar de la cabeza de los metatarsianos, dedos en martillo y con desviación lateral, de manera que a veces el primer dedo se sitúa por encima o por debajo del segundo. En la rodilla, la deformación más frecuente es la actitud en flexión. El quiste de Baker es una prominencia que aparece en la cara posterior de la rodilla (precisa que la cavidad articular de la rodilla comunique con una bolsa serosa del hueco poplíteo). No es específico de la enfermedad y puede darse en otros procesos que aumenten el líquido sinovial (artrosis, p. ej.). En ocasiones, se rompe y provoca un dolor brusco y tumefacción en la pantorrilla que hacen pensar en una tromboflebitis.
AR tardía y grave (parte c) con afectación mutilante de las articulaciones del tobillo y del pie. Radiografías de la mano que varían de normal (parte d) a daño severo (partes eyf) con erosiones óseas (punta de flecha negra, parte e) y estrechamiento del espacio articular que corresponde a pérdida de cartílago (flechas amarillas, parte e) y cambios mutilantes. donde, por ejemplo, el espacio articular (cartílago) entre los diversos huesos pequeños del carpo es agotado y se fusionan para formar casi un tipo de hueso «único»
(es decir, «os carpale»; punta de flecha negra, parte f). Los cambios mutilantes también implican deformidades en forma de lápiz en la copa (flechas amarillas, parte f, apuntan a la «copa») y destrucción del radio distal y el cúbito distal donde interactúan con el carpo (flechas blancas, parte f). La resonancia magnética de la columna cervical (parte g) muestra la formación de pannus grave (flecha roja) en la articulación atlantodental con compresión de la médula (punta de flecha blanca) debido a hiperplasia sinovial. Las guaridas del eje muestran erosiones severas (flecha blanca). Presencia de nódulos reumatoides (parte h) en los lados dorsal y lateral de varios dedos y vasculitis periungueal en los pliegues ungueales (puntos negros)
Manifestaciones extraarticulares
Parecen más frecuentes en pacientes con títulos altos de FR (+) y en varones.
Nódulos reumatoides
Es la manifestación extraarticular más frecuente. Se hallan en alrededor del 20% de los enfermos, pueden localizarse en cualquier órgano, pero habitualmente se localizan en tejido celular subcutáneo en estructuras periarticulares, superficies extensoras y áreas sometidas a presión mecánica, siendo los codos la localización más frecuente.
Su consistencia es firme; pueden ser móviles sobre planos profundos o estar adheridos al periostio o a los tendones. No suelen ser dolorosos y rara vez se ulceran. El fenómeno inicial parece ser una vasculitis local.
Vasculitis reumatoide
En la artritis reumatoide pueden aparecer diversos tipos de vasculitis. La variedad de mayor trascendencia es la vasculitis necrosante, similar a la PAN. Se asocia a títulos altos de factor reumatoide, IgM e IgG, y disminución del complemento sérico (crioglobulinemia). Las manifestaciones isquémicas pueden localizarse en órganos muy diversos: piel (necrosis y ulceración), tejido nervioso periférico (polineuropatía o mononeuritis múltiple), mesenterio (infarto visceral) u otras estructuras (es excepcional el compromiso renal).
La arteritis digital produce infartos hemorrágicos en el lecho ungueal y en el pulpejo de los dedos.
Manifestaciones pleuropulmonares
Se observan sobre todo en los varones. Pueden aparecer antes que la afectación articular. Incluyen:
- La enfermedad pulmonar intersticial difusa es la manifestación pulmonar más frecuente. Es una alteración de tipo restrictivo que suele cursar de forma asintomática.
- La pleuritis es la segunda manifestación pulmonar más frecuente y puede ser unilateral o bilateral. En el líquido pleural el dato más significativo es la baja tasa de glucosa y complemento; la deshidrogenasa (LDH) y la adenosindesaminasa (ADA) están elevadas.
- La bronquiolitis obliterante, obstrucción de pequeños bronquios y bronquiolos. La evolución es mortal en el curso de algunos meses.
- Los nódulos pulmonares tienen un tamaño variable y se localizan preferentemente en la periferia de los campos pulmonares. En los mineros con neumoconiosis afectos de artritis reumatoide se ha descrito una afectación pulmonar con opacidades nodulares denominada Síndrome de Caplan; anatómicamente se identifica porque existen partículas de carbón o sílice en el centro de los nódulos reumatoides. Los nódulos pulmonares tienen las mismas características histológicas que los subcutáneos. Pueden cavitarse y producir neumotórax o fístulas broncopleurales.
- La hipertensión pulmonar es rara pero grave; puede ser idiopática, pero se ha asociado a hiperviscosidad sérica, fibrosis intersticial y vasculitis pulmonar.
Alteraciones cardiacas
Son raramente sintomáticas (50% de necropsias); lo más frecuente es la pericarditis (líquido bajo en glucosa), puede llegar a evolucionar a una pericarditis constrictiva crónica; pueden existir bloqueos por granulomas en el sistema de conducción.
Manifestaciones neurológicas
Pueden tener tres orígenes: a) polineuropatía o mononeuritis múltiple relacionada con la vasculitis; b) compresión de nervios periféricos que están situados cerca de una sinovial engrosada, y c) manifestaciones derivadas de las alteraciones cervicales.
Manifestaciones oculares
La queratoconjuntivitis seca relacionada con un síndrome de Sjögren es la manifestación más frecuente (20%), la epiescleritis (transitoria, benigna) y la escleritis (dolorosa y más grave, puede adelgazar las capas más profundas del ojo y evolucionar a escleromalacia perforante), son menos frecuentes. La uveítis no es esperable.
Manifestaciones osteomusculares
La osteoporosis es una complicación frecuente de la enfermedad debida a la inmovilización y esteroides. La atrofia muscular por desuso sin evidencia de miositis es frecuente y puede ser evidente a las pocas semanas de inicio de la artritis.
Síndrome de Felty
Consiste en la asociación de artritis reumatoide, esplenomegalia y neutropenia. Se asocia a títulos elevados de FR y a HLADR4. Es una artritis reumatoide nodular, seropositiva, a menudo con anticuerpos antinucleares y, a veces, con disminución del complemento sérico y crioglobulinemia. En la mayoría de los enfermos esta tríada sintomática se acompaña de otras manifestaciones: adelgazamiento, pigmentación cutánea, fiebre, úlceras cutáneas, vasculitis, neuropatía, adenopatías, pleuritis y pericarditis, anemia y trombocitopenia. El riesgo de infecciones graves es muy elevado.
Nefropatía
La afectación renal en el curso de la artritis reumatoide es frecuente. Por lo común, se relaciona con amiloidosis (manifestada como síndrome nefrótico por lo general), vasculitis o toxicidad farmacológica (penicilamina, sales de oro, AINE).
Hematológica
La anemia es la manifestación hematológica más frecuente y tiene un origen multifactorial. Se correlaciona con la actividad de la enfermedad.
Existe un riesgo aumentado de trastornos linfoproliferativos, como la leucemia de linfocitos grandes granulares o el linfoma.
Amiloidosis
Es una complicación de la artritis reumatoide muy avanzada. Habitualmente se manifiesta con signos de afección renal (proteinuria de rango nefrótico y aumento del tamaño renal).
Diagnostico
Pruebas de laboratorio
La mayoría de los sueros de enfermos con artritis reumatoide contienen anticuerpos dirigidos contra determinantes antigénicos Fc de las moléculas de IgG; son los denominados factores reumatoides. Hay factores reumatoides de clase IgM, IgG e IgA. El factor reumatoide que más se detecta en los laboratorios es IgM.
En la población sana el factor reumatoide es positivo en el 5% de los individuos, y por encima de los 65 años en alrededor del 20%. En la artritis reumatoide, es positivo entre el 60 y el 70% de los enfermos. El factor reumatoide no es específico de la artritis reumatoide, pero sí que se ha relacionado con el pronóstico, de forma que los pacientes seropositivos parecen tener una afectación más grave, con afectación extraarticular. No monitoriza la actividad de la enfermedad. Los anticuerpos antipéptidos citrulinados (antiCCP o ACPA) tienen una sensibilidad similar al FR para el diagnóstico de AR, pero la especificidad de los antiCCP es mayor (E = 98%), por lo que puede ser útil en el diagnóstico diferencial de la AR temprana. Los anticuerpos antiCCP son útiles en la clínica para el diagnóstico de exclusión de AR en pacientes con poliartritis. En el 15-40% de los casos, se hallan anticuerpos antinucleares, generalmente a títulos bajos, con patrón homogéneo. No se hallan anticuerpos antiDNA. La anemia, la VSG, PCR y otros reactantes de fase aguda suelen estar elevados y se correlacionan con la actividad.
El líquido sinovial es de tipo inflamatorio, la actividad del complemento hemolítico total, del C3, del C2 y del C4 está disminuida.
Signos radiológicos
En las fases iniciales, la imagen radiológica de la articulación puede ser normal, o mostrar un discreto aumento de partes blandas periarticulares. Con el tiempo, aparece una desmineralización epifisaria que se traduce en una hipertransparencia de los extremos óseos (osteopenia “en banda”o descalcificaciones localizadas), reducción de la interlínea articular, imágenes radiológicas osteolíticas, deformidades, actitudes viciosas, luxaciones y subluxaciones, muy visibles en las radiografías; en fases avanzadas se puede añadir ligera esclerosis subcondral y osteofitosis en las articulaciones que soportan peso, o bien anquilosis ósea.
Ecografía
La ecografía articular de alta resolución identifica derrame, hipertrofia sinovial, tenosinovitis, erosiones óseas y tendinosas y roturas tendinosas. La ecografía tiene la capacidad de visualizar cambios articulares inflamatorios y/o destructivos no detectables por examen clínico o radiológico.
Tratamiento no farmacológico
Tratamiento rehabilitador y protección de las articulaciones. Estas medidas persiguen los siguientes objetivos: conservar o restablecer el movimiento perdido, aumentar la fuerza y resistencia, acondicionamiento cardiovascular y mejorar la capacidad funcional.
Tratamiento farmacológico
AINES
Parte de la acción que ejercen los AINE en la AR se debe a la inhibición de la ciclooxigenasa y, con ello, de la síntesis de prostaglandinas. El efecto antiinflamatorio es rápido y puede apreciarse ya en el primer día, pero alcanza su máximo en el curso de los 7-14 días que siguen al inicio de su administración y desaparece rápidamente al suspender el tratamiento. Los AINE no interfieren en la evolución de la enfermedad a largo plazo. Es una medida necesaria en casi todos los casos para conseguir un alivio rápido del dolor, disminuir la inflamación y mejorar la calidad de vida. La doctrina clásica según la cual el ácido acetilsalicílico es el AINE de preferencia debe revisarse. La dosis necesaria para que el ácido acetilsalicílico actúe como antiinflamatorio es de 4-5 g/día, con lo cual los efectos secundarios son frecuentes y pueden ser graves.
El desarrollo de fármacos inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa-2 podría evitar la aparición de los efectos adversos relacionados con la inhibición de la ciclooxigenasa-1 (irritación gástrica, hiperazoemia, disfunción plaquetaria, exacerbación de rinitis alérgica y asma). Otros inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa-2 como el rofecoxib o el colecoxib poseen menor toxicidad gástrica que los AINE clásicos, aunque se les ha relacionado con un aumento relativo de infarto agudo de miocardio, lo que ha limitado su uso. Otros efectos como la erupción cutánea, alteraciones hepáticas y depresión medular no están relacionados con la inhibición de la ciclooxigenasa-1.
Glucocorticoides
Dosis bajas de corticoides orales ayudan al control de los síntomas, pero sus efectos secundarios limitan su empleo. La inyección intraarticular de glucocorticoides es un recurso que permite lograr una mejoría local, que dura desde unos pocos días hasta varios meses. No es recomendable repetir las infiltraciones con intervalos inferiores a 3 meses.
Fármacos modificadores de la enfermedad (FAME)
FAME convencionales: el tratamiento con FAME debe iniciarse desde el momento del diagnóstico, ya que se asocia a beneficios terapéuticos importantes. Además de mejorar los signos y síntomas de la enfermedad, retrasan la progresión radiológica y por tanto la calidad de vida de estos pacientes. Su comienzo de acción es lento, oscilando entre 1-6 meses. Los principales FAME que se usan son: metotrexato, leflunomida, sulfasalazina (SZS), cloroquina e hidroxicloroquina, sales de oro y otros (D-penicilamina, azatriopina, ciclosporina y ciclofosfamida).
El FAME de primera elección en la artritis reumatoide, si no existe contraindicación, es el metotrexato (MTX). Mientras los pacientes estén en tratamiento con FAME deben hacerse controles analíticos periódicos cada 4-6 semanas para controlar la toxicidad hematológica, hepática y renal.
Inhibidores de diana específica: las JAK-STAT son enzimas que intervienen en la señalización intracelular de citoquinas. Los inhibidores de JAK kinasas (iJAK) son fármacos con un perfil de eficacia y seguridad similar a los biológicos, pero con la ventaja de que presentan administración oral. Actualmente los i JAK aprobados para el tratamiento de la AR son tofacitinib (inhibidor JAK 1-3), baricitinib (inhibidor JAK 1-2) y upadacitinib (inhibidor selectivo de JAK 1).
Fármacos biológicos
La introducción de la terapia biológica ha supuesto un cambio importante en la evolución de estos pacientes, no sólo por su eficacia clínica y a nivel de reducción de progresión radiológica (principalmente asociados a MTX), sino porque también ha permitido una mayor optimización de los FAME clásicos.
Sus principales efectos adversos son las infecciones oportunistas, hipertransaminasemia, hipercolesterolemia, citopenias y el desarrollo de autoanticuerpos (ANA, antiDNA), aunque esto último es raro que tenga expresión clínica. Previo al inicio de terapia biológica se recomienda:
- Despistaje de tuberculosis latente y activa: Mantoux y radiografía de tórax.
- Actualización de calendario vacunal (gripe, tétanos y difteria, VHB y neumococo).
- Realizar serologías de VHB y VHC. 4. Electrocardiograma.
Algunos fármacos biológicos, como los anti-TNF y anti-CD20, están contraindicados en pacientes con insuficiencia cardiaca moderada-severa. Dentro de los fármacos biológicos podemos distinguir los siguientes:
Antifactor de necrosis tumoral (AntiTNF): infliximab, adalimumab, certolizumab, golimumab y etanercept.
Antiinterleucina 6 (AntiIL6): tocilizumab, sarilumab.
Inhibidor de la coestimulación de linfocitos T: abatacept.
AntiCD20: rituximab.
Efectos secundarios de los fármacos biológicos e inhibidores de JAK kinasas
Los efectos secundarios son comunes a muchos de ellos. Destaca el riesgo de infecciones, citopenias, hipertransaminasemia, reacción infusional (los intravenosos) y reacción en la zona de inyección (los subcutáneos). Recordad también, como riesgos específicos de alguno de ellos:
Tocilizumab: riesgo (bajo) de diverticulitis y perforación intestinal.
Inhibidores de JAK kinasas: riesgo trombótico.
Índice clínico de actividad de la enfermedad, CDAI (Clinical Disease Activity Index)
Índice de la actividad de la enfermedad de artritis reumatoide DAS-28
