Pénfigo: Abordaje Diagnóstico y Estrategias Terapéuticas -

El pénfigo es un conjunto de dermatosis autoinmunes potencialmente graves caracterizadas por la formación de ampollas intraepidérmicas y erosiones en piel y/o mucosas. Su diagnóstico y tratamiento precoz son fundamentales para prevenir complicaciones severas y mejorar la calidad de vida del paciente.

Estructuras de adhesión celular en queratinocitos epidérmicos.
Se observan los desmosomas (señalados en verde y rosa), responsables de la adhesión intercelular entre queratinocitos, fundamentales en la integridad del epitelio. En la base celular se identifican los hemidesmosomas, que anclan las células a la matriz extracelular (en amarillo), contribuyendo a la cohesión dermoepidérmica. Estas estructuras son claves en la fisiopatología de enfermedades ampollares autoinmunes como el pénfigo (desmosomas) y el penfigoide ampolloso (hemidesmosomas). — Estructuras de adhesión celular en queratinocitos epidérmicos. Se observan los desmosomas (señalados en verde y rosa), responsables de la adhesión intercelular entre queratinocitos, fundamentales en la integridad del epitelio. En la base celular se identifican los hemidesmosomas, que anclan las células a la matriz extracelular (en amarillo), contribuyendo a la cohesión dermoepidérmica. Estas estructuras son claves en la fisiopatología de enfermedades ampollares autoinmunes como el pénfigo (desmosomas) y el penfigoide ampolloso (hemidesmosomas).

Etiopatogenia

El mecanismo central en el pénfigo implica la producción de autoanticuerpos patogénicos IgG, predominantemente del subtipo IgG4, dirigidos contra las desmogleínas 1 y 3 (Dsg1 y Dsg3), glucoproteínas transmembrana que forman parte de los desmosomas, esenciales para la adhesión intercelular de los queratinocitos.

Pénfigo vulgar (PV): anticuerpos dirigidos contra Dsg3, localizada principalmente en mucosas; en formas mucocutáneas hay reactividad cruzada con Dsg1.
Pénfigo foliáceo (PF): anticuerpos contra Dsg1, predominante en la epidermis superficial, sin afectación mucosa.
Pénfigo paraneoplásico (PNP): autoanticuerpos contra múltiples antígenos del complejo de la plakinina (envoplaquina, periplaquina, desmoplaquina, BP230) y Dsg3.

Mecanismos celulares y moleculares

Interferencia directa con la adhesión de los desmosomas.
Activación de señalización intracelular aberrante (p38 MAPK, Src, c-Myc).
Disminución de la expresión de desmogleínas por mecanismos no dependientes de autoanticuerpos.
Inducción de apoptosis y disrupción citoesquelética.
Activación de células T auxiliares específicas (Th2, Th17) y participación de células B de memoria.

Presentación clínica

Tipo de pénfigo	Manifestaciones clave	Antígeno diana principal
Vulgar	Erosiones orales dolorosas, ampollas flácidas, signo de Nikolsky positivo	Dsg3 ± Dsg1
Foliáceo	Escamas costrosas, afectación seborreica, ausencia de lesiones mucosas	Dsg1
Paraneoplásico	Estomatitis erosiva severa, polimorfismo cutáneo, bronquiolitis obliterante	Envoplaquina, Dsg3, desmoplaquina
IgA	Pústulas subcórneas, distribución anular o circinada, respuesta a dapsona	IgA anti-Dsg1 o antígenos desmosomales

Lesión mucosa característica de pénfigo vulgar.
Se observa una erosión extensa en la mucosa del paladar duro y encía superior, con bordes irregulares y fondo eritematoso, resultado de la rotura de ampollas flácidas intraepiteliales. Esta presentación es típica del pénfigo vulgar, en el que las manifestaciones orales preceden con frecuencia a las lesiones cutáneas. — Lesión mucosa característica de pénfigo vulgar. Se observa una erosión extensa en la mucosa del paladar duro y encía superior, con bordes irregulares y fondo eritematoso, resultado de la rotura de ampollas flácidas intraepiteliales. Esta presentación es típica del pénfigo vulgar, en el que las manifestaciones orales preceden con frecuencia a las lesiones cutáneas.

Lesiones cutáneas típicas de pénfigo foliáceo.
Se aprecia un patrón de placas eritematoescamosas y costrosas en región centrofacial, con predominio en mejillas y dorso nasal. Las lesiones son superficiales, sin ampollas evidentes, debido a la rápida ruptura de las vesículas subcorneales. A diferencia del pénfigo vulgar, no hay afectación de mucosas. Esta presentación es compatible con el pénfigo foliáceo. — Lesiones cutáneas típicas de pénfigo foliáceo. Se aprecia un patrón de placas eritematoescamosas y costrosas en región centrofacial, con predominio en mejillas y dorso nasal. Las lesiones son superficiales, sin ampollas evidentes, debido a la rápida ruptura de las vesículas subcorneales. A diferencia del pénfigo vulgar, no hay afectación de mucosas. Esta presentación es compatible con el pénfigo foliáceo.

Manifestaciones orales severas en pénfigo paraneoplásico (PNP).
Se observan ulceraciones hemorrágicas extensas en labios y mucosa oral, con costras necróticas en borde labial y glositis erosiva. Estas lesiones dolorosas, persistentes y refractarias al tratamiento son típicas del PNP, donde la estomatitis erosiva representa el hallazgo más constante. Esta forma clínica suele asociarse a enfermedades neoplásicas subyacentes, como linfomas o enfermedad de Castleman. — Manifestaciones orales severas en pénfigo paraneoplásico (PNP). Se observan ulceraciones hemorrágicas extensas en labios y mucosa oral, con costras necróticas en borde labial y glositis erosiva. Estas lesiones dolorosas, persistentes y refractarias al tratamiento son típicas del PNP, donde la estomatitis erosiva representa el hallazgo más constante. Esta forma clínica suele asociarse a enfermedades neoplásicas subyacentes, como linfomas o enfermedad de Castleman.

Presentación cutánea de pénfigo IgA.
Se evidencia una erupción pustulosa y eritematosa con distribución confluente en la región dorsal. Las lesiones adoptan un patrón policíclico o circinado, con zonas de coalescencia. A diferencia de otras variantes de pénfigo, el pénfigo IgA se caracteriza por la presencia de depósitos de inmunoglobulina A en un patrón intercelular, y suele responder favorablemente a dapsona o colchicina. — Presentación cutánea de pénfigo IgA. Se evidencia una erupción pustulosa y eritematosa con distribución confluente en la región dorsal. Las lesiones adoptan un patrón policíclico o circinado, con zonas de coalescencia. A diferencia de otras variantes de pénfigo, el pénfigo IgA se caracteriza por la presencia de depósitos de inmunoglobulina A en un patrón intercelular, y suele responder favorablemente a dapsona o colchicina.

Diagnóstico

1. Biopsia de piel/mucosa

Hematoxilina-eosina: acantólisis suprabasal en PV, subcorneada en PF.
En PNP: necrosis queratinocítica, patrón liquenoide o interface dermatitis.

2. Inmunofluorescencia directa (IFD)

Patrón intercelular “en red de panal” de IgG y C3 en epidermis.

3. Inmunofluorescencia indirecta (IFI)

Detecta anticuerpos circulantes en suero del paciente. El título se correlaciona con la actividad clínica.

4. ELISA específica

Detecta IgG contra Dsg1 y Dsg3.
Sensibilidad y especificidad >95% para PV y PF.

5. Inmunoblot e inmunoprecipitación

En pénfigo paraneoplásico, permite identificar reactividad múltiple.

Hallazgos histopatológicos e inmunológicos en pénfigo vulgar.
Izquierda: Tinción con hematoxilina-eosina (H&E) que muestra acantólisis suprabasal con formación de una hendidura ampollar, preservación de la capa basal en forma de “hilera de lápidas” y leve infiltrado inflamatorio dérmico.
Derecha: Inmunofluorescencia directa positiva para IgG con patrón intercelular en red o "panal de abejas", característico del pénfigo, debido a depósitos de autoanticuerpos entre queratinocitos.Izquierda: Tinción con hematoxilina-eosina (H&E) que muestra acantólisis suprabasal con formación de una hendidura ampollar, preservación de la capa basal en forma de “hilera de lápidas” y leve infiltrado inflamatorio dérmico.
Derecha: Inmunofluorescencia directa positiva para IgG con patrón intercelular en red o "panal de abejas", característico del pénfigo, debido a depósitos de autoanticuerpos entre queratinocitos. — Hallazgos histopatológicos e inmunológicos en pénfigo vulgar. Izquierda: Tinción con hematoxilina-eosina (H&E) que muestra acantólisis suprabasal con formación de una hendidura ampollar, preservación de la capa basal en forma de “hilera de lápidas” y leve infiltrado inflamatorio dérmico. Derecha: Inmunofluorescencia directa positiva para IgG con patrón intercelular en red o «panal de abejas», característico del pénfigo, debido a depósitos de autoanticuerpos entre queratinocitos.

Diagnóstico diferencial

Penfigoide ampolloso: ampollas tensas subepidérmicas, IgG lineal en unión dermoepidérmica.
Dermatitis herpetiforme: pápulas pruriginosas agrupadas, IgA en papilas dérmicas.
Eritema multiforme / NET: necrosis epidérmica difusa sin autoanticuerpos.
Lupus eritematoso cutáneo ampollar.
Estomatitis por herpes simple crónica.

Tratamiento

A. Terapia de primera línea

1. Corticoesteroides sistémicos

Prednisona 1–1.5 mg/kg/día.
Objetivo: controlar nueva formación de lesiones en 2-3 semanas.

2. Ahorradores de esteroides

Azatioprina (2-3 mg/kg/día; genotipado TPMT recomendado).
Micofenolato (1–2 g/día).
Ciclofosfamida en casos refractarios o PNP.

B. Terapias dirigidas

Rituximab

Anticuerpo monoclonal anti-CD20.
Esquemas: linfoma (375 mg/m² semanal ×4) o artritis reumatoide (1 g días 0 y 14).
Alta tasa de remisión completa (80–90%).
Puede inducir hipogammaglobulinemia y riesgo de infecciones severas.

IVIG

2 g/kg/ciclo en 3–5 días.
Seguro, adyuvante útil en recaídas.

Plasmaféresis / Inmunoadsorción

Útil en enfermedad refractaria y crisis severas.
Requiere combinación con inmunosupresores para evitar rebote.

Otros biológicos emergentes

Belimumab (anti-BAFF), ibrutinib (inhibidor de tirosina quinasa de Bruton), tildrakizumab (anti-IL-23).
En estudio: CAR-T contra células B patológicas (fase preclínica).

C. Tratamiento tópico y soporte

Corticoides tópicos de alta potencia.
Antisépticos orales (clorhexidina, peróxido de hidrógeno).
Analgesia, nutrición enteral si hay estomatitis severa.
Profilaxis contra Pneumocystis jirovecii (TMP-SMX) si inmunosupresión prolongada.

Seguimiento

Monitoreo clínico mensual durante la fase activa.
Serología (anti-Dsg1/Dsg3) útil para seguimiento de actividad.
Vigilancia de toxicidad por inmunosupresores (hemograma, función hepática, renal).
Tamizaje anual para neoplasias en casos sospechosos de PNP.
Evaluación odontológica y oftalmológica si hay compromiso mucoso severo.

Consideraciones especiales

El embarazo puede exacerbar el pénfigo. Se prefiere prednisona a bajas dosis. Evitar ciclofosfamida.
En pediatría, el pénfigo es excepcional. Manejo conservador.
Evaluar riesgo de COVID-19 grave en pacientes con rituximab o hipogammaglobulinemia secundaria.

Bibliografía y enlaces

Kasperkiewicz M, et al. Pemphigus. Nat Rev Dis Primers. 2017;3:17026. https://www.nature.com/articles/nrdp201726
Hertl M, et al. S2k guidelines for the management of pemphigus. J Dtsch Dermatol Ges. 2020;18(5):516–527. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32105319
Ahmed AR, et al. Rituximab for treatment of pemphigus vulgaris: A 10-year follow-up. J Am Acad Dermatol. 2019;81(3):769-777. https://doi.org/10.1016/j.jaad.2019.05.057
Amber KT, et al. Comparison of rituximab and mycophenolate mofetil as first-line therapy. Br J Dermatol. 2021;184(3):484–491.
Mimouni D, et al. Differences between pemphigus vulgaris and pemphigus foliaceus. Clin Dermatol. 2001;19(6):725–732.
Anhalt GJ, et al. Paraneoplastic pemphigus: An autoimmune mucocutaneous disease. Ann Intern Med. 1990;113(9):701–705.

Medical & Gabeents

Pénfigo: Abordaje Diagnóstico y Estrategias Terapéuticas